群体免疫高分辨率多组学图谱完成，“细胞战士”有了“身份证”_中国经济网 – 国民经济门户网站
人体的免疫系统就像一个庞大而精密的“卫兵”。每个免疫细胞都是一个独特的“士兵”。他们密切合作，履行各自的使命，保护人类健康。然而，科学家们长期以来观察这个复杂的微观世界，就好像它被层层“毛玻璃”隔开一样。尽管已知免疫细胞种类繁多，但很难清楚地看到每种细胞的具体特征以及细胞之间的调节关系。深圳华大生命科学研究院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、山西医科大学等牵头的多维基因组分析技术国家重点实验室研究团队对10余个样本进行了详细系统的多组学分析在中国自然人群中离子外周血免疫细胞，并创建了高分辨率的人群免疫多组学图谱（CIMA）。这也是全球首张千万级免疫细胞图谱。相关研究成果近日发表在《Science》杂志上。突破免疫学研究传统观点的限制 传统免疫学研究主要关注主要细胞类型。这类似于能够分辨哪些免疫细胞是“陆军”，哪些是“海军”，但我们对武器更详细的内部构成知之甚少。使用 CIMA 就像为您的研究配备了一台高分辨率“显微镜”，让您克服免疫学传统研究视角的局限性。 “通过对数千万个细胞的分析，CIMA系统分析了遗传、年龄、性别等因素对免疫系统的精准影响，为研究提供了重要的依据。中国工程院院士、上海交通大学附属瑞金医院院长宁光表示，该研究基于数千万外周细胞的单细胞转录组和表观基因组数据。利用血液免疫细胞、脂质组和血浆代谢组的多组学数据，研究团队能够识别出73种免疫细胞尽管这些细胞数量很少，但它们在某些免疫反应中发挥着重要作用，尽管使用常规研究方法很难捕获这些稀有细胞，但这项研究最终根据数千万个个体细胞的数据揭示了“神秘士兵”的真实身份。针对每种细胞类型，记录其分布和基因表达特征，并结合志愿者的生理数据，研究年龄、性别等因素与免疫细胞具体特征之间的相关性。如果我们将不同类型的免疫细胞视为“免疫大军”的不同“武器”，那么基因调控网络就成为其“指挥系统”。基于高质量的单细胞多组学数据，研究团队绘制了免疫细胞中的基因调控图谱，揭示了转录因子如何精确指导 10,000 多个靶基因的作用。研究表明，不同类型的免疫细胞具有独特的调节模式，并且这种“命令系统”也具有高度适应性，可以根据年龄和性别调整其策略。这就解释了为什么老年人更有可能这样做。对特定疾病的易感性也为了解自身免疫性疾病的性别差异提供了新的线索。一个与此同时，研究人员也将注意力集中在非编码区域上，这些区域长期以来被称为基因组的“暗物质”。尽管这些区域不直接参与蛋白质编码，但它们可以决定基因激活和表达的水平。通过将其与基因组序列数据cCompletely结合起来，研究人员发现了9,600个基因调控基因和超过50,000个开放染色质区域。其中，几乎三分之一的调节作用是细胞类型特异性的，这意味着相同的“基因开关”在不同的细胞中发挥不同的功能，这为理解为什么相同的遗传变异与多种疾病相关提供了重要的证据。研究小组还发现，免疫细胞控制系统是非常动态的。在B细胞和单核细胞的分化过程中，几乎一半的基因调控效应随着细胞状态的变化而动态变化。开辟疾病精准预防新途径治疗 每个人都有某些基因突变，但哪些突变实际上会影响免疫系统并导致疾病呢？此前，我们知道特定的基因位点与该疾病有关，但其发生的机制却一直不清楚。这也不明显。研究小组整合了 154 种分子和疾病特征的数据，并在 68 种免疫细胞类型中发现了 1,196 种显着的遗传关联。其中，73.2% 的关联仅存在于特定细胞类型中。这意味着，除了了解哪些变异与特定疾病相关之外，研究人员还可以使用这种“高分辨率导航图”来更详细地回答该变异主要在哪些类型的免疫细胞中发挥作用，以及它影响和改变疾病风险的基因和途径。中科院深圳先进技术研究院研究员李汉杰评价：“这个‘全景’资源在全球名列前茅。LD 的规模和分辨率。更重要的是，为全球免疫学图谱中的东亚人群提供了系统的、高分辨率的基线资源，为疾病易感性、免疫衰老和人群差异的研究奠定了重要基础。”以哮喘为例，这项研究揭示了关键变异如何调节某些调节性T细胞的基因表达，从而影响炎症因子水平，最终增加个体患哮喘的风险。这一发现不仅解释了该区域影响哮喘易感性的机制，也为研究哮喘的发生提供了方向。研究还发现，超过三分之二的疾病相关突变是细胞类型特异性的，这意味着要真正了解疾病的机制，我们必须在正确的细胞类型中找到答案。n 我们快速识别它们的功能？研究团队开发了一种创新的人工智能解决方案——CIMA细胞语言模型。这个工具就像一个熟悉遗传语言的“先知”，能够准确预测染色质可及性，评估非编码突变可能产生的功能影响，为研究疾病机制和发现药物靶点提供智能支持。当对 32 种免疫细胞类型进行测试时，该模型显示出非常高的准确性，并且能够预测多种与疾病相关的非编码变异的功能影响。该研究框架包括将细胞图谱分析与基因组基础的更通用的大规模模型联系和整合的可能性。这一整合旨在构建一个从 DNA 序列到细胞功能的智能、可解释、多层次预测框架，为理解生命调控机制和加速生物医学发现开辟新途径。华大基因集团首席执行官叶莹表示，CIMA二期已开始结合立体细胞技术等新技术，进一步探索重点疾病领域。目前，这一系统的研究框架和产生的高质量数据正在为推动创新孵化做出贡献。 “CIMA 构建了一个高分辨率的基于人群的免疫参考图。”中国工程院院士、中国医学科学院血液病医院（血液研究所）主任陈涛表示，该研究不仅在单细胞水平上绘制了遗传变异对表达基因活性和染色质开放的影响，而且通过多组学整合阐明了大量与免疫疾病风险相关的多效性调控位点，推动了遗传关联的机制阐明。同时，创新开发的CIMA细胞语言模型为预测提供了新的工具根据序列和表达信息染色质状态和评估非编码变体的功能。记者 罗云鹏 来源：科技日报
（编辑：何欣）